Agenti analgesici

Ligandi dei recettori adenosinici A₁ e A₃ e dei recettori purinergici P2X3. L’adenosina induce un effetto analgesico attraverso la stimolazione dei recettori adenosinici A₁ e A₃ presenti nel tratto spinale lombare e nelle aree sopraspinali. Agonisti di questi recettori sono di interesse terapeutico per il trattamento del dolore neuropatico e viscerale. I recettori purinergici P2X3 sono presenti nei gangli delle radici dorsali e mediano l’effetto nocicettivo dell’ATP extracellulare; inibitori di questi recettori sono attualmente in studio preclinico per lo sviluppo di nuovi analgesici. La nostra attività di ricerca è indirizzata al disegno e allo sviluppo di agonisti nucleosidici dei recettori A₃ e di inibitori eterociclici dei recettori P2X3.

Docenti di riferimento

(Volpini, Marucci, Lambertucci, Buccioni, Dal Ben)

Ligandi dei recettori adenosinici e dolore neuropatico. Il dolore neuropatico è una condizione di dolore, causato generalmente da un danno neuronale, cronico, progressivo, che impatta enormemente la qualità di vita dei pazienti, così come il benessere sociale, economico e psicologico. Sebbene siano stati fatti numerosi progressi, il dolore neuropatico rimane ancora poco compreso e il trattamento farmacologico è ancora insoddisfacente. Pertanto, sono necessari nuovi bersagli per il trattamento del dolore neuropatico. L’adenosina e i suoi recettori (ARs), dei quali sono noti 4 sottotipi (A₁, A_2A, A_2B e A₃) sono ampiamente coinvolti nella fisiopatologia del dolore neuropatico. In particolare, evidenze precliniche hanno mostrato un potente effetto benefico di agonisti A₁ in diversi modelli animali di dolore cronico. Basandoci su queste osservazioni, la nostra attività di ricerca si è focalizzata sulla progettazione, sintesi e valutazione biologica di nuovi ligandi dei recettori adenosinici, potenzialmente utili nel trattamento del dolore.

Docenti di riferimento

(Cappellacci, Petrelli R.)

Agenti anticancro

Complessi metallici ad attività antitumorale. Numerosi recettori accoppiati a proteina G sono sovraespressi in diverse linee cellulari tumorali e hanno mostrato ruoli chiave nella crescita tumorale o nello sviluppo di metastasi. Molti complessi metallici sono dotati di effetti antiproliferativi nei confronti di varie linee cellulari tumorali umane. La nostra attività di ricerca è focalizzata sullo sviluppo di ligandi diretti a sistemi recettoriali coinvolti nella crescita tumorale o nello sviluppo di metastasi. Tali ligandi sono stati progettati per avere proprietà coordinanti dei metalli, allo scopo di formare complessi metallici stabili che possano agire da antitumorali e/o antimetastatici attraverso meccanismi d'azione sinergici.

Docenti di riferimento

(Del Bello, Giorgioni, Pellei, Piergentili A., Quaglia, Santini C.)

Inibitori del sistema NAD. Le anomalie del metabolismo delle cellule cancerose costituiscono il bersaglio di una promettente strategia per lo sviluppo di farmaci antitumorali. Il NAD è un componente chiave sia nel metabolismo energetico, che nelle vie di trasduzione del segnale, molte delle quali sono strettamente collegate allo sviluppo del cancro. Poiché queste vie metaboliche coinvolgono la degradazione del NAD, la continua re-sintesi della molecola è vitale per la crescita del tumore, supportando perciò il presupposto che la biosintesi del NAD possa essere un potenziale target per lo sviluppo di farmaci antitumorali. Basandoci su questi dati, il nostro gruppo di ricerca si è focalizzato sulla progettazione razionale, sintesi e valutazione biologica di nuovi inibitori che hanno come bersaglio gli enzimi che limitano la velocità di biosintesi del NAD (NBEs), così come nuove strategie basate sulla combinazione di inibitori enzimatici (dual inhibitors).

Docenti di riferimento

(Cappellacci, Petrelli R., Del Bello, Giorgioni)

Ligandi dei recettori adenosinici A_2A e A₃ e dei recettori purinergici P2X7. L’effetto immunostimolante dell’inibizione dei recettori adenosinici A_2A e la stimolazione dei recettori adenosinici A₃ appaiono come strategie terapeutiche molto promettenti per lo sviluppo di nuovi agenti anticancro, utili per una ampia serie di tumori solidi e per la leucemia. Inoltre, anche l’inibizione dei recettori purinergici P2X7, attivati dall’ATP estracellulare, è conosciuta per avere un grande potenziale per lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici anticancro. La nostra attività di ricerca è indirizzata al disegno razionale, sintesi e valutazione biologica di agonisti nucleosidici e antagonisti nucleosidici o eterociclici dei recettori adenosinici A_2A e A₃, e al disegno razionale e sintesi di inibitori allosterici eterociclici dei recettori purinergici P2X7.

Docenti di riferimento

(Volpini, Marucci, Lambertucci, Buccioni, Dal Ben)

PROTAC ad attività antitumorale. I PROTAC sono piccole molecole bifunzionali che coinvolgono simultaneamente una ubiquitina ligasi E3 e una proteina di interesse. Recentemente sono stati sviluppati i primi PROTAC per i recettori accoppiati a proteina G, capaci di indurre la degradazione dei recettori α1-adrenergici e dotati di attività antiproliferativa sulle cellule tumorali della prostata (PC3). La nostra attività di ricerca è focalizzata sullo sviluppo di nuovi PROTAC basati su ligandi recettoriali selettivi per i recettori α1-adrenergici opportunamente modificati, potenzialmente utili nel trattamento del tumore prostatico.

Docenti di riferimento

(Del Bello, Giorgioni, Piergentili A., Quaglia)

Agenti antiinfiammatori

Ligandi dei recettori adenosinici A₃ e dei recettori purinergici P2X7. L’adenosina svolge un’importante azione antiinfiammatoria e immunomodulatoria mediate dai recettori adenosinici; gli agonisti dei recettori adenosinici A₃ sono noti per indurre un fote effetto antiinfiammatorio e sono stati studiati clinicamente per il trattamento di una serie di malattie autoimmuni o legate all’infiammazione. Al contrario, l’ATP extracellulare svolge un’azione proinfiammatoria attraverso l’attivazione dei recettori purinergici P2X7; inibitori di questa proteina mostrano un effetto antiinfiammatorio e sono di interesse per lo sviluppo di nuovi agenti per il trattamento di malattie autoimmuni. La nostra attività di ricerca è indirizzata al disegno razionale, sintesi e valutazione biologica di agonisti nucleosidici dei recettori adenosinici A₃, e al disegno razionale e sintesi di inibitori allosterici eterociclici dei recettori purinergici P2X7.

Docenti di riferimento

(Volpini, Marucci, Lambertucci, Buccioni, Dal Ben)

Agenti antiparassitari

Combattere il patogeno Trypanosoma brucei con “armi” di origine sintetica o naturale. La Tripanosomiasi africana umana (HAT o malattia del sonno) è una malattia endemica dell’Africa rurale sub-Sahariana, causata da due specie di Trypanosoma brucei. Attualmente, la terapia farmacologica della HAT presenta alcune limitazioni che comprendono gravi effetti collaterali, profili tossicologici sfavorevoli, durata del trattamento prolungata, procedure di somministrazione difficoltose e sviluppo di resistenza ai farmaci. Inoltre, gli investimenti da parte delle aziende farmaceutiche non sono finanziariamente attrattivi, a causa della scarsa possibilità di ritorno economico. La nostra attività di ricerca si è focalizzata sullo sviluppo di ligandi sintetici che hanno proprietà di coordinazione dei metalli e su molecole da fonti naturali, estratte e purificate da piante aromatiche e medicinali, che potrebbero rappresentare strumenti utili per la scoperta di nuovi e promettenti candidati farmacologici.

Docenti di riferimento

(Cappellacci, Petrelli R., Maggi F., Pettinari R.)

Agenti per il Sistema Nervoso Centrale

Inibitori dei recettori adenosinici A_2A. L’inibizione dei recettori adenosinici A_2A è di interesse terapeutico per l’effetto neuroprotettivo, con possibili applicazioni a patologie neurodegenerative. Un antagonista di questi recettori è attualmente usato nella terapia della malattia di Parkinson. La nostra ricerca è indirizzata al disegio razionale, sintesi e valutazione biologica di nuovi inibitori eterociclici dei recettori A_2A come potenziali agenti neuroprotettori.

Docenti di riferimento

(Volpini, Marucci, Lambertucci, Buccioni, Dal Ben)

Inibitori dell’enzima Caseina Chinasi CK1delta. L’inibizione della Caseina Chinasi CK1delta è documentata avere un effetto benefico in varie patologie, tra cui cancro e problematiche del sistema nervoso centrale legate alla neuroinfiammazione. Gli inibitori della CK1delta sono pertanto agenti promettenti neuroprotettivi, con potenziali applicazioni in una serie di patologie del SNC. La nostra ricerca è indirizzata allo sviluppo di inibitori eterociclici della CK1delta da testare in patologie neuroinfiammatorie o neurodegenerative.

Docenti di riferimento

(Volpini, Marucci, Lambertucci, Buccioni, Dal Ben)

Ligandi dei recettori della dopamina. L'iperattivazione o l'ipoattivazione dei recettori della dopamina sono state associate a diverse condizioni patologiche nel sistema nervoso centrale, come tumori cerebrali, malattie neurodegenerative, abuso di farmaci o alcol, schizofrenia, disturbi alimentari e deficit cognitivi, rendendo tali recettori bersagli terapeutici attrattivi. La nostra attività di ricerca è focalizzata sulla progettazione razionale, sintesi e valutazione biologica di nuovi agonisti/antagonisti selettivamente diretti ai sottotipi dei recettori della dopamina e potenzialmente utili come nuovi mezzi farmacologici per il trattamento delle suddette patologie.

Docenti di riferimento

(Del Bello, Giorgioni, Piergentili A., Quaglia)

Ligandi dei recettori muscarinici dell'acetilcolina. I sottotipi dei recettori muscarinici (M1-M5) mediano diverse attività nel sistema nervoso centrale, dove svolgono un ruolo cruciale nelle funzioni cognitive e nei circuiti del dolore. La nostra attività di ricerca è focalizzata sullo sviluppo di nuovi agonisti/antagonisti dei recettori muscarinici potenzialmente utili nel trattamento delle malattie del sistema nervoso centrale e periferico.

Docenti di riferimento

(Del Bello, Giorgioni, Piergentili A., Quaglia)

Ligandi dei recettori NMDA e σ. Osservazioni recenti hanno rivelato una complessa relazione tra le funzioni presiedute dai recettori NMDA e σ, che li rende interessanti bersagli farmacologici per il trattamento di varie patologie, tra cui dolore neuropatico, depressione, abuso di farmaci, epilessia, psicosi e malattie neurodegenerative. La nostra attività di ricerca è focalizzata sullo sviluppo di nuovi antagonisti non competitivi del recettore NMDA e ligandi del recettore σ1.

Docenti di riferimento

(Del Bello, Giorgioni, Piergentili A., Quaglia)

Agenti per Sistemi Periferici

Ligandi dei recettori muscarinici dell'acetilcolina. In periferia, i recettori muscarinici M2 e/o M3 sono coinvolti nella contrazione della muscolatura liscia, nella funzione cardiovascolare e nella secrezione ghiandolare. Il sistema muscarinico è anche coinvolto nella regolazione delle cellule staminali e tumorali, nell'immunità e nell'infiammazione. La nostra attività di ricerca è focalizzata sullo sviluppo di nuovi agonisti/antagonisti dei recettori muscarinici potenzialmente utili nel trattamento delle malattie del sistema nervoso centrale e periferico.

Docenti di riferimento

(Del Bello, Giorgioni, Piergentili A., Quaglia)

Ottimizzazione di estrazione e purificazione di composti naturali

Canapa Revolution - Estrazione e purificazione del cannabidiolo (CBD) e cannabigerolo (CBG) dalla canapa industriale. In considerazione dei molteplici benefici sulla salute dell’uso dei cannabinoidi, una tendenza attuale della ricerca è quella di continuare ad esplorarne le proprietà biologiche. Il Cannabidiolo (CBD) e in misura minore il cannabigerolo (CBG) sono probabilmente i fitocannabinoidi della pianta della canapa maggiormente studiati. Sfortunatamente, la purificazione di CBD e CBG dal loro analogo psicotropo (tetraidrocannabinolo, THC) è estremamente complessa, in quanto le loro proprietà fisicochimiche sono simili. Quest’ultimo aspetto risulta essere estremamente rilevante se viene presa in considerazione l’incorporazione del CBD e CBG, quali composti bioattivi, nei prodotti edibili presenti sul mercato. Basandoci su questi dati, la nostra attività di ricerca si è focalizzata sullo sviluppo di protocolli operativi standard per l’ottimizzazione della purificazione del CBD e del CBG, che potrebbero essere usati in formulazioni a base di cannabis per scopi medici.

Docenti di riferimento

(Cappellacci, Maggi F., Petrelli R.)

Strumenti Computazionali per il Drug Discovery

Scoring Functions basate sul Machine Learning per il docking molecolare. Il docking molecolare è una strategia computazionale chiave per la simulazione in silico dell’interazione ligando-bersaglio. Questa tecnica richiede un algoritmo di docking in grado di simulare varie combinazioni 3D ligando-bersaglio e uno strumento aggiuntivo (funzione di score, o scoring function) per assegnare un punteggio o score ad ogni soluzione generata dal docking stesso. L’affidabilità degli score generati dalle scoring functions è di importanza critica nelle fasi di analisi dell’interazione ligando-bersaglio e nei processi di virtual screening. La nostra ricerca è indirizzata alla combinazione di approci di machine learning con esperimenti di docking molecolare al fine di sviluppare una scoring function innovativa e di elevata efficienza.

Docenti di riferimento

(Dal Ben, Drug Design Team, Perali, Complex Quantum Matter)